Corona – 18 .. Impfung (4) Vektor-Impfstoffe

Dieser Artikel ist Teil 18 von 18 in der Serie "Corona" ...

Nun noch ein etwas genauerer Blick auf eine Impfstoff-Methode, über die man nicht so viel weiß… noch! :)

VEKTOR-IMPFSTOFFE

Wie schon beim mRNA-Impfstoff erklärt, wird auch bei einem Vektor-Impfstoff die Bauanleitung für ein Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus in den Körper gebracht, das dann im Bereich der Einstichstelle das Immunsystem auf dessen Abwehr einschult.

Allerdings geschieht das auf eine etwas komplexere Weise als beim mRNA-Impfstoff, bei dem nur die mRNA für das Spike-Protein ein bisschen verpackt und in den Körper geschickt wird.

Fremde Viren als Taxi

In einem Vektor-Impfstoff benutzt man einen anderen Virus in modifizierter Form als Überträger, als Träger, als Fähre – und dafür steht das Wort “Vektor” in diesem Zusammenhang. Auch Stechmücken, Fledermäuse und Zecken können Vektoren sein – sie sind Träger von Erregern, an denen sie selbst nicht erkranken.
Seit einigen Jahrzehnten werden in der Forschung auch verschiedene modifizierte Viren für diesen Zweck benutzt. Und das nicht nur für Impfungen, sondern auch für andere Modulationen – etwa zur Bekämpfung von Tumorzellen oder auch zur Reparatur von Gendefekten.

Im Virengenom eines Vektors für Impfstoffe werden gentechnisch einzelne Abschnitte gelöscht und dafür Gene des zu bekämpfenden Virus eingesetzt, die beispielsweise nur die Bauanleitung für dessen Hüllprotein enthalten.
Die virale Fähre bleibt aber praktischerweise im Besitz ihres Einfahrtscheins für die menschliche Zelle und deren Zellkern. Vorausgesetzt, der Körper ist nicht bereits gegen den Vektor immun.

Ein gut wirksamer Vektor-Impfstoff ist rVSV-ZEBOV, der Ende 2019 in der EU und den USA zugelassene Ebola-Impfstoff (über den es lange Geschichten zu erzählen gäbe, vielleicht komme ich dazu ja noch). Dieser Impfstoff nutzt VSV als Vektor, das Vesicular stomatitis virus (VSV).

Man verwendet Viren als Vektoren, die für den Menschen ungefährlich sind – sei es, weil sie normalerweise Tiere befallen und daher bei menschlichen Zellen zwar andocken, sich dort aber nicht vermehren können; oder weil es Viren sind, die im menschlichen Körper keinerlei Effekt haben; oder weil sie vorab gentechnisch unschädlich gemacht wurden; oder eine Kombination aus diesen Faktoren.

Die Palette an Viren, die als Vektoren eingesetzt werden können, noch mehr aber deren Möglichkeiten sind sehr vielfältig. Es werden etwa Pockenviren verwendet, zB Modified-Vaccinia-Ankara-Virus (MVA), Masern- und Herpes-Simplex-Viren. Für die Gentherapie vor allem Retroviren wie Lenti- und Foamyviren, weil die ihre Informationen in die menschliche DNA zurückschreiben können – das macht manche von ihnen so gefährlich (HIV ist ein Retrovirus!), für die Gentherapie jedoch sind einfache Retroviren ein Geschenk.

Für Impfungen hingegen sehr gern genommen: Schnupfenerreger.

Adeno-Viren als Vektor

Die Adeno-Viren sind als Fähre beliebt, aus mehreren Gründen:
Sie sind vergleichsweise ungefährlich – sie lösen in ihrer naturbelassenen Form hauptsächlich Schnupfen und Atemwegserkrankungen aus.
Obendrein gibt es von ihnen allerlei Spezies und Subtypen – es gibt sie bei Menschen, aber auch bei anderen Säugetieren, Reptilien, Vögeln und Fischen. Das ist ein Vorteil: Die Spezies sind einander ähnlich genug, dass man ihre Funktionsweisen gut kennt, aber unterschiedlich genug, um vom Immunsystem nicht sofort entlarvt zu werden nach dem Motto “kennst du einen, kennst du alle”.
(Und wie wir alle wissen, ist Schnupfen zwar harmlos, aber richtig immun kommt man sich nie vor; das liegt aber eben auch daran, dass es so viele verschiedene gibt.)

Man verwendet als Impfvektor daher einen Virus-Subtyp, den das menschliche Immunsystem voraussichtlich noch nicht kennt, beispielsweise einen Typ von Schimpansen-Adenovirus. Wenn es zwei Teilimpfungen geben soll, dann designt der Hersteller die zweite Teilimpfung aus einem anderen Virustyp als die erste. Damit wird verhindert, dass das bei der zweiten Teilimpfung schon schlauer gewordene Immunsystem die Vektor-Viren abfängt, bevor sie ihren Zweck erfüllt haben – die Überbringung der Botschaft “so sieht der Feind aus”.

Rein in die Zelle, raus aus der Zelle

Man kann RNA- oder DNA-Viren als Vektor nutzen. Der oben erwähnte VSV aus der Ebola-Impfung ist ein RNA-Virus, wohingegen Adeno-Viren DNA-Viren sind. Im Unterschied zu einem RNA-Virus, der auch außerhalb des Zellkerns im Zytoplasma tätig werden kann, weil seine RNA dort als unmittelbare Bestellkarte verstanden wird, muss ein DNA-Virus erstmal in den Zellkern vordringen.

Ein Adeno-Virus hat zwar doppelsträngige, lineare DNA wie so ein Angeber, aber außenrum hat er nur ein Kapsid – das ist in seinem Fall ein gleichmäßiges Würfelchen mit 12 Ecken, in dem sein virales DNA-Genom liegt. Aus dem Kapsid ragen an den 12 Ecken antennenartige Fibern heraus, mit denen das Virion an Wirtszellen andockt. Sieht aus wie ein kleiner Satellit.

Schematischer Aufbau des Kapsids eines Adenovirus
Schematischer Aufbau des Kapsids eines Adenovirus
Gleiberg (Wikipedia) – Eigenes Werk CC BY-SA 2.0 de

Ein Adeno-Virus hat somit kein so dickes Mäntelchen an wie zB SARS-CoV-2. Man möchte daher meinen, er könne auch keinerlei eigene Ausstattung zur Fabrik-Party mitgebracht haben – aber das stimmt so nicht: Die Helfer, die für das Kopieren seiner DNA und den Zusammenbau von neuen Virionen benötigt werden, bringt ein originaler Adeno-Virus in seinem Genom mit, sodass sie erst in der Wirtszelle hergestellt werden. Das nenn ich mal Effizienz!

Der Virus muss sich nach dem Eindringen in eine Zelle erstmal nackig machen, damit er in den Zellkern vordringen kann. Dort ist das erste, was laut seinen Bauplänen hergestellt wird, ein viraler Maschinenpark zum Kopieren seiner DNA. Von diesem Maschinenpark wiederum gibts erstmal nur eine minimale Erstausstattung. Sie entsteht in der frühen Phase der Zellinfektion, wo in einer Kaskade jeder Schritt den nächsten bewirkt – bis der erste Kopierer direkt im Zellkern an die Arbeit geht.
Kurz darauf werden auch schon die ersten Teilbestellungen aus der Zentrale in die Fabrik geschickt.

Erst später im Verlauf der zellulären Infektion würden dann Erweiterungen seines Maschinenparks hinzukommen zur Verstärkung der Replikation; es würden Kapsid-Bestandteile und die “Antennen” für neue Virionen hergestellt und die Zusammensetzung der Viruskörper angeleitet, bis neue Virionen aus der Zelle entweichen können.

Modifikation

Diese Vorgänge sind natürlich wieder mal viiiel komplexer als hier beschrieben.
Wichtig ist nur: Es passiert nicht alles gleichzeitig. Für den Einsatz als Impfvektor kann man die Abschnitte des Zellen-Infektionsgeschehens so modifizieren oder löschen, dass von der Wirtszelle zB gar keine neuen Virionen hergestellt werden.

Der Vorteil dieser Impfstoff-Methode besteht darin, dass es allerlei Möglichkeiten zur Modifikation gibt, wie oben schon kurz angedeutet: Man kann vermehrungsfähige Formen einsetzen, abgeschwächte Formen oder vermehrungsunfähige Viren.

Nur vorab ausgewählte Vorgänge finden statt. Das mitcodierte “fremde” Hüllprotein jenes Virus, gegen den man immunisieren möchte, kann hergestellt werden. Die Wirtszellen an der Einstichstelle präsentieren dann dieses Protein nach außen, sie produzieren aber keine neuen Viren.
Es wird also nur eine halbe Runde gespielt. Das Immunsystem reagiert trotzdem wie gewünscht – das Hüllprotein wird als Feind erkannt und gemerkt -> Ziel erreicht.

Die Modifikation ist, als würde man einen Film zusammenschneiden, der aus einem Vorspann besteht, dann aus den Szenen Eins bis Drölfzig und einem Abspann. Weiß man erstmal, was in welcher Szene passiert, dann kann man auch den Ablauf anpassen. Je nachdem, ob man die erotischen Szenen rausschneidet oder drinlässt, erhält man replikationsdefekte oder replikationskompetente Vektor-Viren.
Und je mehr Szenen man rausschneidet, umso mehr Platz ist für fremden genetischen Inhalt (das Transgen).

Nicht-replizierender Vektorvirus:
So einer infiziert zwar die Wirtszelle und exprimiert dort seine Gene, d.h. er lässt die Teile aus seiner Bauanleitung in Biosynthese herstellen. Seine Anleitung enthält aber keine Vermehrungshelfer, und damit ist so ein Vektor in der Wirtszelle auch schon wieder perdü. Wenn er aber dazwischen dem Immunsystem das (fremde oder eigene) Protein zur Wiedererkennung geliefert hat, hat er seinen Zweck erfüllt.

In der Herstellung muss man diese Vektorviren dennoch nicht einzeln editieren, sondern kann sie anzüchten, mithilfe von Helferzellen (komplementierenden Zelllinien) oder Helferviren, die dann die fehlenden Teile zur Replikation vorübergehend von außen zur Verfügung stellen, bis man genügend nicht-replizierende Exemplare “ernten” konnte. Natürlich muss man danach prüfen, ob sie eh immer noch brav sind.
Eine der ersten Anwendungen dieser Art war ein Pocken-Vektor mit dem Oberflächenprotein des Rabies-Virus, der Mäuse, Katzen und Hunde vor Tollwut schützt (Taylor et al., 1988).

Es gibt auch Single-Cycle-Vektoren:
Das sind welche, bei denen eine einzige vollständige Runde gespielt wird – ein Virus kann in der Wirtszelle einen Vermehrungszyklus machen, seine Nachkommenschaft kann dann zwar einmalig ausschwärmen und ihrerseits Zellen infizieren, dort ist dann aber Sense mit Vermehrung.

Und es gibt replizierende Vektorviren:
Sie kommen einem Lebend-Impfstoff gleich. Die oben erwähnte Ebola-Impfung ist ein solches Beispiel. Selbst dabei ist jedoch keine Gefahr durch eine echte Infektion gegeben, weil eben nur Hüllenteile des gefährlichen Ebola-Virus enthalten sind, kein komplettes Ebola-Genom.

Weitere Vorteile

An Vektorviren kann man ständig forschen, auch wenn gerade keine Epidemie im Gange ist. Man kann die Gene für Oberflächenproteine diverser Viren biochemisch herstellen und sie an passender Stelle in das Vektor-Genom einsetzen.
Und wenn dann eine Epidemie kommt, weiß man schon, wie’s geht. Man hat eine Blaupause.

Obendrein wurden bereits während der Forschung an MERS-CoV und SARS-CoV-1 sehr viele Erkenntnisse erarbeitet, die dann im Fall von SARS mangels Pandemie nicht in Impfstoffe überführt wurden. Denn man kann keine Impfstudie an Menschen machen, wenn zu wenige ein Infektionsrisiko haben – klingt zynisch, ist aber so. Im Tierversuch würde man nach der Impfung gezielt infizieren und schauen, was passiert. Mit Menschen macht man das nicht.
(Gegen MERS wurde zB ein Vektorimpfstoff in 2015 erstmals im Test erfolgreich an Kamelen/Dromedaren angewendet, die diese Erkrankung immer wieder auf den Menschen übertragen.)

Weil Anfang 2020 sehr schnell klar wurde, dass SARS-CoV-2 mit SARS-CoV-1 eng verwandt ist, kannte man die Funktionen der Spike-Proteine bereits; man wusste, wo die rezeptorbindende Domäne sitzt; und die Erfahrung mit Vektorviren war auch vorhanden – man konnte also sofort loslegen.
Ähnliches gilt natürlich für mRNA-Plattformen.

Ebenso der folgende Bonus:
Man kann dabei mit ungefährlichen Materialien / Viren arbeiten und muss nicht mit “wilden” Coronaviren hantieren, sie sammeln, züchten, reinigen, teilen – was die Arbeitsbedingungen wesentlich vereinfacht in Bezug auf Schutzmaßnahmen etc.

Es ist weniger aufwendig und teuer als die traditionelle Impfstoff-Entwicklung und -Herstellung, weshalb diese beiden Plattformen, Vektor und mRNA, auch unter den Schnellsten in der Entwicklung waren.

Kandidaten

Der von AstraZeneca (Vaccitech) und der University of Oxford entwickelte Impfstoff ChAdOx1 nCoV-19, der sich in Phase III der Impfstudie befindet, ist ein solcher Vektor-Impfstoff. (Studien-Ergebnisse per 8.12.2020) Er ist mit zwei Teilimpfungen designt, wobei es bei der Dosierung der ersten Teilimpfung in der Studie zu einem Hoppala kam (nur halbe Dosis in einer Teilgruppe der Probanden), das sich aber überraschend positiv auf die Wirksamkeit auswirken dürfte.

Ebenso ein Vektor-Impfstoff ist der in Russland schon seit Anfang August 2020 zugelassene Impfstoff Gam-COVID-Vac (“Sputnik-V”), ebenfalls mit zwei Teilimpfungen. Er war damit der erste auf der Welt zugelassene Corona-Impfstoff, man hat dort jedoch die Ergebnisse der Phase III-Studie auch gar nicht erst abgewartet.
Am 29.12. wurde auch in Argentinien mit der Sputnik-V-Impfung begonnen.

Beide Impfstoffe verwenden Adenoviren, beide haben zwei Teilimpfungen. Die Entwickler haben daher eine Kooperation vereinbart, in der u.a. eine kombinierte Anwendung der Impfstoffe erforscht werden soll.

Auch der Janssen-Impfstoffkandidat Ad26.COV2.S ist ein Vektor-Impfstoff auf Basis von Adenoviren, die Studien sind in der Phase III. Voraussichtlich wird von diesem Impfstoff aber nur eine einzelne Dosis benötigt werden.

Randbemerkung: In China wollte man die Ergebnisse der Phase III ebensowenig abwarten und hatte schon Mitte August 2020 eine Zulassung für den Wuhan-Impfstoff BBIBP-CorV, ein traditioneller Tot-Impfstoff aus inaktiven Viren. Knapp eine Million Menschen waren mit diesem Vakzin des Pharmariesen Sinopharm Ende November bereits geimpft.

Mehr Kandidaten

Eine feine Übersicht über alle weiteren wichtigen Impfstoffkandidaten gibts in der Süddeutschen Zeitung (Stand 2.12.2020). Zwar mit (vergleichsweise ;) oberflächlichen Erklärungen der verschiedenen Plattformen, dafür aber mit vielen weiterführenden Links.


Korrekturen und Fragen bitte in die Kommentare!

Credits:

Auch diesmal herzlichen Dank für die Beantwortung meiner Fragen der lieben Dr. Julie Blommaert, Mikrobiologin mit Expertise in Genom-Sequenzierung, Transponierbare Elemente und Evolutionary Genomics.

Dieser Artikel ist Teil der Serie "Corona".<< Zum vorigen Teil: "Corona – 17 .. Impfung (3) – Virus, Mutationen, mRNA-Impfstoff"

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