Corona – 17 .. Impfung (3) – Virus, Mutationen, mRNA-Impfstoff

Dieser Artikel ist Teil 17 von 18 in der Serie "Corona" ...

Nach dem mikrobiologischen Ausflug in das faszinierende, aber alltägliche Geschehen in unseren Zellen nun zurück zum Virus, zu Mutationen und zu den Impfstoffen.

Zurück zum Virus

Ich hab erzählt, was für potente kleine Kerlchen Proteine sind. Doch nicht alle Proteine sind freundliche Mitarbeiter des Körpers.

Ein Virus hat um seine Erbsubstanz herum eine Kapsel aus regelmäßig angeordneten Proteinen, das sogenannte Kapsid (VCP, viral coat protein). Außenrum hat es, je nach Typ, noch diverse Membranen und Hüllen aus Lipiden und Proteinen, und ganz außen eine Virushülle.
(Es gibt auch “nackte” Viren, die haben nur ein Kapsid, aber keine Hülle (Hep E, Noro, Sapo, Adeno).
(Und es gibt auch richtig nackte Viren, die nichtmal ein Kapsid haben, sondern ausschließlich aus einem geschlossenen Ring aus einzelsträngiger RNA bestehen (ssRNA), die heißen Viroide und befallen nur Pflanzen.
Und dann gibts auch noch… aus! :)
)

Viren als Mitbewohner

Gewisse Viren sind übrigens ein fester Bestandteil unseres Mikrobioms. Der Begriff bezeichnet die Gesamtheit der anwesenden Mikroorganismen im menschlichen Körper, die ein anderes Genom haben als der Mensch selbst. Die Viren haben im Mikrobiom eine ähnliche Aufgabe wie die Raubtiere im Wald – sie halten die Bestände (hier: an Bakterien) in Schach und dezimieren sie wenn nötig.

Wir haben in Summe mehr Mikroben-Genome im Körper als menschliche, übrigens. Und die Diversität von Mensch zu Mensch ist immens. Die Mikrobiom-Forschung ist ein extrem interessantes Kapitel der Biologie, in dem sich unfassbar viel getan hat in den letzten Jahren.
Es lohnt sich sehr, da reinzuschnuppern! Dabei kann man erfahren, dass unsere Darmflora viel mehr kann als nur “verdauen”, woher Neugeborene ihr Darmflora-Starterpaket bekommen usw. Und es hat nicht nur biologische Implikationen: Mit einem neuen Mikrobiom vom Schüchti zum Draufgänger, auch das gibt es – die ganze Persönlichkeit verändert sich, wenn man eine darmsterile Maus mit einem fremden Mikrobiom “impft”. Ein super Blog dazu gibts zB hier (auf Englisch).

Von Hülle zu Hülle

Virion heißt ein Virus außerhalb der Zellen, zB in der Blutbahn. Es ist anhand seines Mäntelchens, der Proteine in seiner Hülle, für die Zellen der Immunabwehr und deren Antikörper eindeutig identifizierbar. Sofern die Immunabwehr schon einmal die Gelegenheit hatte, es als Eindringling zu erkennen.
Bis dahin kann das aktive Virion aber mit einem bestimmten Teil seiner Oberfläche an fremden Zellen andocken und dort Einlass finden.

Ein Virus bringt eine Wirtszelle dazu, neue Viren für sich zusammenzubauen, statt den Anleitungen aus ihrer eigenen Zentrale zu folgen, wie wir uns das im Abschnitt über mRNA angeschaut haben.
Ein Virus ist daher ein obligat intrazellulärer Parasit, weil er das allein nicht kann, sondern dafür zwingend eine Wirtszelle braucht.

Nur dass ein RNA-Virus wie SARS-Cov-2 das draußen im Zellplasma erledigen lässt – er muss dazu nicht in den Zellkern vordringen.

SARS-Cov-2

Der depperte Virus hat ebenfalls außen eine Virushülle. Daraus ragen die stachlig wirkenden Formationen (engl. spikes) nach außen, die man von den Bildern kennt – eine Eiweiss-Zucker-Mischung, das sogenannte Spike-Protein.

Darunter gibt es eine Membran, und darin ein Kapsid, das wiederum die eigentliche Erbinformation umhüllt: das Virusgenom, beim Coronavirus in Form von RNA. Seine Erbinformation liegt einsträngig vor.

Seine Spikes sind sogar ziemlich flexibel, sodass sie leichter den Rezeptor an der Wirtszelle finden können. SARS-Cov-2 dockt mit einer Untereinheit seines Spike-Proteins (mit der rezeptorbindenden Domäne) an eine Wirtszelle an, eine menschliche Schleimhautzelle zB, legt sein Mäntelchen ab und seine Bauanleitung vor.

Etwas Startmaterial bringt der Virus selbst mit zur Fabrik-Party. Wie bei RNA-Viren üblich, hat er seinen eigenen kleinen Kopierer dabei (wieder eine Polymerase, allerdings in diesem Fall eine “RNA-abhängige RNA-Polymerase“). Denn der Virus hat sein Genom nicht als tausendfache Stränge unter seinem Mäntelchen. Die RNA muss von seiner Polymerase vervielfältigt werden, die ständig neue mRNA-Kopien ausspuckt.

Diese Art von Bauanleitung erkennt die Fabrik in der Wirtszelle wieder: Es ist dieselbe Spiegelsprache wie auf der Bestellkarte, die im zellulären Normalbetrieb aus der Zentrale in der Fabrik zur Produktion ankommt.

Die Zellfabrik bekommt die Bauanleitung also von dem kleinen Kopierer immer wieder neu vorgelegt. So kann jeder einzelne Virus nicht nur ein, zwei neue Exemplare seiner selbst in der Zellfabrik anfertigen lassen, sondern hunderte.
Das ist aber auch schon alles, was der Virus selber beiträgt.
Arbeiten müssen die Fabriken in seinen Wirtszellen auf eigene Kosten und Energie – mit ihren eigenen Ribosomen, tRNA und Aminosäuren.

Wenn die Zellfabrik schließlich erschöpft ist, zerfällt die Zellmembran, und die fertigen Virionen kugeln zur nächsten Fabrik.
Da capo al fine. Wenn das Immunsystem nicht eingreift.

Wie es zu Mutationen kommt

Wer im vorigen Artikel gut aufgepasst hat, hat ein Grundverständnis darüber erworben, wie Fehler im Kopiervorgang sich auswirken können, aber nicht müssen: Die Kopiervorgänge Transkription und Translation haben gewisse Fehlerraten, aber das Codierungssystem hat eine Fehlertoleranz, weil es für ein- und dieselbe Aminosäure verschiedene Tripletts gibt.

Wenn man nun hört, dass in einem Virus ein paar synonyme und einige nicht-synonyme (Punkt-)Mutationen entstanden sind, dann kann man sich die Bedeutung aus dem bereits erworbenen Wissen ableiten:
Wird an einer der drei Stellen im Codon ein falsches Nukleotid eingebaut, dann ergibt sich daraus in der Biosynthese eventuell, aber nicht zwingend eine andere Aminosäure. Mutiert also in einem RNA-Virus ein GAC zu einem GAU, dann klingt das zwar nach Super-GAU, es passiert aber nix – die codierte Aminosäure ist in beiden Tripletts dieselbe: Asparaginsäure. Das wäre ein Beispiel für eine synonyme Mutation.

Auch was ein Einschub (Insertion) sein mag oder eine Entfernung (Deletion), kann man sich dann ganz gut vorstellen: Ein Nukleotid hat sich in die Reihe reingeschummelt oder ist rausgeflogen. Die nachfolgenden Nukleotide innerhalb des Gens rücken dann jeweils vor oder zurück, wodurch sich mitunter völlig andere Tripletts ergeben.

Erhält ein Virus durch Mutation neue biologische Eigenschaften, dann spricht man von einem neuen Virusstamm. Verändern sich nur Kleinigkeiten, dann ist es eine neue Variante.

Mutation ist natürlich keine “böse Absicht” seitens eines Virus. Diese Fehler passieren ständig, Mutationen entstehen naturgegeben immer wieder, solange Gene repliziert werden. Dass eine Variante sich stärker verbreitet (hat), ist an sich noch kein Beweis für ihre höhere Infektiosität. Natürlich kann ein Virus, wenn es einen Vorteil aus einer Mutation hatte, sich besser vermehren. Allerdings ist der Umkehrschluss nicht gültig: Dass er sich weiterverbreitet hat, ist kein Beweis dafür, dass er einen Vorteil aus der Mutation hätte. Er wird sich auch dann weiterverbreiten, wenn seine Mutation ihm keinen Vorteil verschafft hätte oder vielleicht sogar einen kleinen Nachteil – solange er dazu Gelegenheit hat.

Die Mutation in den Nerzen in Dänemark beispielsweise war eine, die u.a. das Spike-Protein betraf, was eventuell vorteilhaft für das Andocken in den Wirtszellen der Nerze war (so sagte Drosten). Dennoch konnte sich diese Variante auf Menschen zurück-übertragen, weil sie eben gerade da waren. Manch mutierter Virus verbreitet sich also einfach weiter, weil er es weiterhin kann, ohne eine “verbesserte” Version seiner selbst zu sein.

Eine tolle Gelegenheit dafür ist jedes Superspreader-Event: Infiziert ein Mensch sehr viele andere gleichzeitig, dann hat diese Virus-Variante einen Vorteil fernab von seinen genetischen Eigenschaften: Gelegenheit. Passiert das ein paarmal, dann wird sie zur vorherrschenden Variante, und das weitgehend unabhängig von ihren genetischen Eigenschaften.

Mutationsbezeichnungen, zB D614G oder N501Y, sagen etwas über die ausgetauschten Aminosäuren aus (an der Code-Stelle 614 hat sich das Codon für D zu dem für G verändert, wobei D für Asparaginsäure steht und G für Glycin); sie beziehen sich nur auf eine veränderte Eigenschaft innerhalb eines mutierten Virus, wobei in einer Variante meist mehrere Veränderungen vorhanden sind. Manche davon sind wahrscheinlicher als andere, wodurch bestimmte einzelne Veränderungen am Genom an mehreren Orten in der Welt beobachtet werden. Andererseits verbreiten sich regional häufig einfach die Varianten, die gerade anwesend sind (Stichwort “Vorteil” ;). Das macht die Varianten zu einem oft neutralen regionalen Marker, der für die Cluster-Analyse wichtig ist.

Ein Anstieg der Infektionen plus eine neue vorherrschende Variante, wie jetzt in die Variante VUI2020/12/01 in GB, ist erstmal eine Korrelation, genau wie die vielerorts vorherrschende D614G-Variante. Ob die jetzige britische Variante tatsächlich ansteckender ist als ihre Vorgängerinnen, muss erst separat erwiesen werden. Man kann nicht per Umkehrschluss diese Mutation zur Ursache für einen Anstieg der Inzidenzen machen, das ist Gegenstand genauerer Forschung.
Der derzeitige Alarmismus in diesem Zusammenhang ist eventuell auch auf eine recht selektive Kommunikation der Wissenschaft und vor allem des Premierministers an die Medien zurückzuführen (sein “70% ansteckender” hat bislang niemand nachgewiesen, höchstens aus diversen Daten hochgerechnet und dabei Kausalität vorausgesetzt statt Korrelation angenommen hat).
Denn Varianten entstehen die ganze Zeit, ungefähr 2 neue pro Woche.

Die weltweit sequenzierten Genom-Varianten (auch von SARS-Cov-2) werden in einer Gensequenz-Datenbank gesammelt (GISAID), die Daten von dort und Visualisierungen dazu liefert nextstrain.org, und von dort wiederum kann die Welt ihre Informationen beziehen.
Die bisher eingereichten Sequenzierungen kann man sich in einer Visualisierung hier ansehen (von mir voreingestellt, weltweit, gruppiert nach (viraler) Abstammung = “clade” (Klade). Technischer Hinweis: Mouseover-Elemente! Im bunten Teil der Visualisierung erscheinen nur bei Mauszeiger-Kontakt die Informationen über die einzelnen Varianten und wo sie gefunden wurden. Also besser am PC anschauen als mobil!)
Wenn man da ein bisschen durchscrollt, sieht man beides: Benachbarte Länder mit ähnlicher Klade, aber auch ähnliche Varianten in weit entfernten Erdteilen.

Ob eine Mutation eine höhere Gefahr darstellt als bisherige Varianten, ist ergo von vielen Faktoren abhängig. Das beste Mittel gegen Mutationen ist daher die Ausrottung des Virus. Solange er sich in Menschen oder Tieren weiterhin vermehrt, wird er auch mutieren – je länger er im Körper verbleibt und je öfter er repliziert wird, desto höher sind seine Chancen dafür.

mRNA-Impfstoffe

Statt nun “wilde” Original-Viren oder Teile davon in den Körper zu bringen, was die Grundlage vieler Impfungen in der Vergangenheit war, impft man mit einem editierten Abschnitt aus der viralen RNA, also in Form der Bestellkarte aus meinem vorigen Artikel.

Weil dieser Abschnitt so filigran ist, wird er im mRNA-Impfstoff von einer Hülle aus Liposomen oder Lipid-Nanopartikeln umgeben, die ihn schützt, und die ihm Eintritt in die Zellfabriken in der Nähe der Einstichstelle verschafft.
Die Ribosomen im Zellplasma unserer Zellen werden somit nach Eingang dieser Bestellkarte aufgefordert, einen Teil des Spike-Proteins von SARS-Cov-2 herzustellen. Nur das Mäntelchen des Virus, an dem das menschliche Immunsystem lernen kann, wie der Virus sich verkleidet, ohne dabei der Gefahr eines ganzen Viruskörpers ausgesetzt zu sein.
Die Proteinbioynthese findet dabei im Zellplasma außerhalb des Zellkerns statt – also nicht dort, wo unsere eigene DNA liegt.

Wenn das Spike-Protein fertig synthetisiert ist, wird es aus der Zelle entlassen. Das Immunsystem hat dann Gelegenheit, es als Eindringling zu erkennen.
Es gibt außerdem antigenpräsentierende Zellen (APC) – ein Schlüsselvorgang für das Immunsystem bei jeder Infektion, in dem ein Virusprotein (Antigen) oder Teile davon nach außen präsentiert werden, woran die komplex zusammenwirkenden Elemente des Immunsystems lernen können, wie das aussieht und worauf sie sich stürzen müssen. T-Zellen docken dann von außen an und zerstören die infizierte Zelle.
Und Antikörper aus B-Zellen klemmen sich mit ihren Y-förmigen Haxis an die charakteristischen Spikes und markieren den Feind damit als “zur Vernichtung freigegeben”. Die Armada des Immunsystems merkt sich das alles für später, um das Protein-Mäntelchen des Feindes wieder zu melden und niederzumetzeln, falls er in seiner vollständigen, gefährlichen Form im Körper auftauchen sollte.

Die Impfung ist also eine Simulation. Statt ganze Proteine in den Körper einzuschleusen, wird nur die Bauanleitung für das Spike-Protein verimpft. Der Körper wird zum Produzenten, erzeugt die Proteine des Virus selbst, und dann die Antikörper dazu.

Die von Pfizer/BioNTech entwickelte Impfstoff BNT162b2, EU-Handelsname “Comirnaty”, ist ein solcher mRNA-Impfstoff. Er wurde von der Europäischen Kommission am 21.12.2020 bedingt zugelassen, als erster SARS-CoV-2-Impfstoff in der EU. Die Ergebnisse per 10.12.2020 der Phase III der BNT162b2-Impfstudie gibt es hier.

Ebenfalls auf der mRNA-Plattform basiert der Impfstoff mRNA-1273 von Moderna, der in der EU noch nicht zugelassen ist. Über eine Empfehlung zur bedingten Zulassung urteilt die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) voraussichtlich am 6.1.2021.

Für Verwendung in den USA wurden beide Impfstoffe schon früher im Dezember zugelassen.

Follow-Up:
Aus welchen Codonen der Pfizer-mRNA-Impfstoff genau zusammengesetzt ist, und warum das so ist, kann man in diesem coolen Berthub-Artikel erfahren, sofern man des Englischen mächtig ist.

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Mehr zu Vorteilen und Risiken der Impfstoffe gibts dann demnächst.

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